NT-proBNP

Informaţii generale şi recomandări pentru determinarea NT-proBNP

Insuficienţa cardiacă (IC) poate fi definită ca anomalia structurii cardiace sau disfuncţia care duce la insuficienţa inimii de a furniza oxigen la o rată proporţională cu cerinţele ţesuturilor metabolizante, în ciuda presiunii normale de umplere (sau doar cu costul unei presiuni de umplere ridicate).

Incidenţa sa este în continuă creştere atât în ţările din Europa cât şi în Statele Unite ale Americii, constituind  cauza cea mai frecventă de spitalizare a persoanelor vârstnice.

Diagnosticul de insuficienţă cardiacă în stadiu precoce este greu de stabilit deoarece simptome cum ar fi dispneea, fatigabilitatea şi edemele declive sunt destul de nespecifice. Diagnosticul devine şi mai dificil la persoanele vârstnice sau obeze. Pentru stabilirea diagnosticului se recurge adesea la investigaţii imagistice, ecografia cardiacă fiind cea mai folosită metodă. Ţinând cont de faptul că este o boală progresivă, cu cât diagnosticul este stabilit mai precoce, cu atât mai mult se reduce riscul complicaţiilor şi al mortalităţii¹.

Din acest motiv, s-a simţit nevoia să se depisteze markeri serici care să se coreleze într-un mod adecvat cu prognosticul bolii.

Semnificaţia clinică a peptidelor natriuretice a fost de mult timp demonstrată. Acestea reprezintă familie de molecule ce include ANP (peptid natriuretic de tip A sau atrial), BNP (peptid natriuretic de tip B sau cerebral) și CNP (peptid natriuretic de tip C) cu rol în menținerea homeostaziei circulatorii. ANP şi BNP prin proprietăţile lor natriuretice, diuretice cât şi de antagonişti ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron influenţează balanţa hidro-electrolitică din organism. ANP este eliberat rapid în circulație în timp ce BNP este sintetizat sub forma unor precursori (pre-proBNP și pro-BNP) și eliberat din miocardul ventricular în circulație ca urmare a stresului parietal prelungit.

Pro-BNP ce conține 108 aminoacizi este clivat într-o formă biologic activă – BNP (77-108) – şi într-un fragment inactiv – NT-proBNP (1-76)².

S-a constatat că nivelurile serice ale BNP (şi respectiv ale NT-proBNP) se corelează foarte bine cu severitatea disfuncţiei ventriculare stângi și respectiv cu clasele NYHA (New York Heart Association) în care sunt încadrați pacienții cu IC pe baza simptomatologiei clinice³.

Terminologia tipică pentru descrierea IC se bazează pe măsurarea fracției de ejecție a ventricului stâng (FEVS). Ghidul Societății Europene de Cardiologie (ESC) 2016 a redefinit entitățile ce aparțin IC, incluzând și valorile serice ale peptidelor natriuretice:

• IC cu fracție de ejecție (FE) păstrată – sunt prezente simptome ± semne caracteristice de IC dar FEVS ≥ 50 %; există dovada obiectivă de boală structurală a cordului (hipertrofie VS/dilatare atriu stâng, AS şi/sau disfuncţie diastolică) iar nivelurile pepetidelor natriuretice sunt crescute (BNP>35 pg/ml și/sau NT-proBNP>125 pg/mL)
• IC cu FE scăzută – sunt prezente simptome ± semne caracteristice de IC împreună cu FEVS < 40 %
• IC cu FE în „zona gri“ (mid-range) – sunt prezente simptome ± semne caracteristice de IC cu FEVS 40-49%; există dovada obiectivă de boală structurală a cordului (hipertrofie VS/dilatare atriu stâng, AS şi/sau disfuncţie diastolică) iar nivelurile pepetidelor natriuretice sunt crescute (BNP>35 pg/ml și/sau NT-proBNP>125 pg/mL); pacienții au cel mai probabil o disfuncție sistolică ușoară⁴.

UTILITATEA CLINICĂ A MARKER-ULUI NT-proBNP

1. Recomandări ESC

Ghidul ESC recomandă peptidele natriuretice, inclusiv NT-proBNP, ca test inițial pentru excluderea IC la pacienți cu dispnee, care se prezintă fie în condiții de urgență, fie în ambulator. Scopul este de a :

– a evita consultaţiile la cardiolog şi ecografiile cardiace a pacienţilor cu simptome sugestive, dar fără IC;

– evita tratamentul nenecesar în cazul pacienţilor suspectaţi de IC dar având o patologie non-cardiacă⁴.

1. Evaluarea pacienților cu dispnee în condiții de urgență

■ Excluderea IC

Concentrațiile  NT-proBNP < 300 pg/mL prezintă o valoare predictivă negativă de 99% pentru excluderea IC congestive la toate grupele de vârstă

■ Identificarea IC – valorile cut-off sunt în funcție de vârstă și de prezența/absența bolii cronice de rinichi (engl. Chronic Kidney Disease, CKD)

< 50 ani: NT-proBNP > 450 pg/mL (fără CKD); > 1200 pg/mL (CKD)

50-75 ani: NT-proBNP > 900 pg/mL (fără CKD); > 4502 pg/mL (CKD)

>75 ani: NT-proBNP > 1800 pg/mL (fără CKD).

2. 2. Evaluarea pacienților cu dispnee în condiții de ambulator

Ghidul ESC recomandă să se utilizeze o valoare cut-off diferită față de condițiile de urgență. Astfel, vaaloarea cut-off  NT-proBNP 125 pg/mL prezintă următoarele caracteristici de performanță pentru detecția disfuncției sistolice a ventriculului stâng:

– sensibilitate 97%, specificitate 46%

– valoare predictivă pozitivă  15%

– valoare predictivă negativă 99%⁴.

1. Valoarea prognostică a NT-proBNP în IC cronică

• Valorile NT-proBNP crescute se corelează cu severitatea IC bazată pe clasificarea NYHA³;
• Studiul Copenhagen Hospital Heart Failure (2004) : valorile NT-proBNP au valoare predictivă privind mortalitatea la 1 an⁵;
• La pacienții spitalizați NT-proBNP are valoare predictivă privind mortalitatea și/sau reinternarea în spital⁶;
• Valorile NT-proBNP + ecocardiografia Doppler îmbunătățesc stratificarea în funcție de risc a pacienților cu IC cronică⁷.

1. NT-proBNP în monitorizarea și evaluarea tratamentului IC cronice

• Deși studiile clinice au avut design-uri diferite și au urmărit ținte diferite în ceea ce privește peptidele natriuretice la categoriile variate de pacienți cu IC, utilizarea BNP/NT-proBNP în ghidarea tratamentului farmacologic în IC cronică pare să fie asociată cu reducerea mortalității și a numărului de spitalizări, în special la pacienții < 75 ani, cu FEVS scăzută⁸.
• Studiile în desfășurare vor aduce date noi privind modul în care determinările NT-proBNP ar putea ajuta la individualizarea tratamentului în IC cronică dincolo de recomandările standard din ghiduri⁹.

1. Alte aplicații clinice ale NT-proBNP
2. Stratificarea în funcție de risc a pacienților cu sindrom coronarian acut

■ Valorile NT-proBNP crescute  în faza subacută constituie indicator puternic al mortalității pe

termen lung, în special la pacienții fără semne de IC¹⁰.

■ La pacienții cu valori bazale NT-proBNP crescute lipsa unui declin rapid (> 250 pg/mL)  după

48 h este asociată cu risc înalt de evenimente cardiace pe termen scurt¹¹.

2. Evaluarea prognosticului la pacienții cu embolie pulmonară

O valoare bazală NT-proBNP < 1000 pg/mL are o valoare predictivă negativă 95% privind complicațiile și 100% privind mortalitatea¹².

3. Screening-ul disfuncţiilor ventriculare asimptomatice la pacienţii cu risc crescut (hipertensivi, diabetici)¹³.
4. Detectarea disfuncției VS la pacienţii cu bronşită cronică acutizată cu o sensibilitate 94.4% şi specificitate 68.2% la un cut-off de 935 pg/mL¹⁴.

AVANTAJELE TESTĂRII NT-proBNP versus BNP

• timp de înjumătățire 1-2 h (NT-proBNP) vs 20 min (BNP);
• stabilitate crescută în plasmă; fluctuații diurne reduse;
• deoarece NT-proBNP nu este un hormon activ acesta nu este îndepărtat din circulație prin mecanisme biologice, astfel că prezintă niveluri stabile mai mari în circulație vs BNP;
• BNP este metabolizat de endopeptidaza neutră (neprilizin) astfel că tratamentul IC cu o combinație de inhibitor de neprilizin (sacubitril) și un blocant de receptor angiotensinic (valsartan) influențează nivelurile sale în sânge dar nu și pe cele NT-proBNP¹⁵.

Pregătire pacient – nu este necesară o pregătire specială¹⁶.

Specimen recoltat – sânge venos¹⁶.

Recipient de recoltare – vacutainer fără anticoagulant, cu/fără gel separator¹⁶.

Prelucrare necesară după recoltare – se separă serul prin centrifugare¹⁶.

Volum probă – minim 0.5 mL ser¹⁶.

Cauze de respingere a probei – specimen hemolizat¹⁶.

Stabilitate probă – 3 zile la 20-25ºC; 6 zile la 2-8ºC; 12 luni la -20ºC¹⁶.

Metodă – imunochimică cu detecţie prin electrochemiluminiscenţă (ECLIA)². Kit-ul utilizat în laboratorul Synevo conţine 2 anticorpi policlonali care recunosc epitopi localizaţi în porţiunea N-terminală (1-76) a BNP¹⁶.

Valori de referinţă¹⁶.

Valori de referință în populația generală în funcție de vârstă și sex (pg/mL)

Cut-off clinic pentru disfuncţia cardiacă: 125 pg/mL

Corelații NT-proBNP cu clasele NYHA (pentru pacienții diagnosticați cu insuficiență cardiacă cronică)

NYHA I:   33-3410 pg/mL

NYHA II: 103-6567 pg/mL

NYHA III: 126-10449 pg/mL

NYHA IV: 148-12188   pg/mL

Factori de conversie:   pmol/L x 8.457 = pg/mL                  pg/mL x 0.118 = pmol/L.

Limita de detecţie – 5 pg/mL (0.6 pmol/L)¹⁶.

Interpretarea rezultatelor

Valori >125 pg/mL pot indica disfuncţie cardiacă şi un risc crescut de complicaţii cardiace (infarct miocardic, insuficienţă cardiacă, moarte subită)¹⁶.

Limite şi interferenţe

Valorile obţinute pentru NT-proBNP trebuie interpretate în corelaţie cu datele clinice ale pacientului şi alte investigaţii paraclinice.

Se pot obține valori fals crescute la persoanele obeze.

Valori moderat crescute de NT-proBNP se pot înregistra în în boli pulmonare cronice cu disfuncție de ventricul drept.

Valorile NT-proBNP trebuie interpretate cu precauție în cazul unei rate de filtrare glomerulară

(RFG) < 60 mL/min¹⁷.

• Interferenţe analitice

Pot produce interferenţe cu unele componente ale kit-ului şi conduce la rezultate neconcludente următoarele:

– tratamentul cu biotină în doze mari (>5 mg/zi); de aceea se recomandă ca recoltarea de sânge să se facă după minimum 8 ore de la ultima administrare;

– titrurile foarte crescute de anticorpi anti-streptavidină şi anti-ruteniu¹⁶.

Bibliografie

1. Ghidul ESC de diagnostic şi tratament al insuficienței cardiace acute şi cronice 2012. Grupul de Lucru pentru Diagnosticul şi Tratamentul Insuficienței Cardiace Acute şi Cronice 2012 al Societăţii Europene de Cardiologie. Elaborat în colaborare cu Asociaţia pentru Insuficienţă Cardiacă (HFA) a ESC. Romanian Journal of Cardiology  Vol. 23, No. 3, 2013.
2. Clerico A, Passino C, Franzini M, et al. Cardiac biomarker testing in the clinical labratory: Where do we stand?General overview of themethodology with special emphasis on natriuretic peptides. Clin Chimica Acta 2015;443:17-24.
3. Januzzi JL, van Kimmenade R, Lainchbury J, et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients The International Collaborative of NT-proBNP Study Euro Heart Journ 2006;27(3):330-337.
4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, Falk V, González-Juanatey JR, Harjola VP, Jankowska EA, Jessup M, Linde C, Nihoyannopoulos P, Parissis JT, Pieske B, Riley JP, Rosano GM,    Ruilope LM, Ruschitzka F, Rutten FH, van der Meer P; Authors/Task Force Members; Document Reviewers. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016 Aug;18(8):891-975.
5. Kirk V, Bay M, Parner J, Krogsgaard K, Herzog TM, Boesgaard S, Hassager C, Nielsen OW, Aldershvile J, Nielsen H. N-terminal proBNP and mortality in hospitalised patients with heart failure and preserved vs. reduced systolic function: data from the prospective Copenhagen Hospital Heart Failure Study (CHHF). Eur J Heart Fail. 2004 Mar 15;6(3):335-41.
6. Bettencourt P, Azevedo A, Pimenta J, Friões F, Ferreira S, Ferreira A. N-terminal-pro-brain natriuretic peptide predicts outcome after hospital discharge in heart failure patients. Circulation. 2004 Oct 12;110(15):2168-74.
7. Bruch C, Rothenburger M, Gotzmann M, Sindermann J, Scheld HH, Breithardt G, Wichter T. Risk stratification in chronic heart failure: independent and incremental prognostic value of echocardiography and brain natriuretic peptide and its N-terminal fragment. J Am Soc Echocardiogr. 2006 May;19(5):522-8.
8. Bayes-Genis A, Lupón J, Jaffe AS. Can Natriuretic Peptides be Used to Guide Therapy? EJIFCC. 2016 Aug 1;27(3):208-16.
9. Francis GS, Felker GM, Tang WH. A Test in Context: Critical Evaluation of Natriuretic Peptide Testing in Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2016 Jan 26;67(3):330-7.
10. Omland T, Persson A, Ng L, O’Brien R, Karlsson T, Herlitz J, Hartford M, Caidahl K. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation. 2002 Dec3;106(23):2913-8
11. Heeschen C, Hamm CW, Mitrovic V, Lantelme NH, White HD; Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Investigators. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2004 Nov 16;110(20):3206-12.
12. Binder L, Pieske B, Olschewski M, Geibel A, Klostermann B, Reiner C, Konstantinides S. N-terminal pro-brain natriuretic peptide or troponin testing followed by echocardiography for risk stratification of acute pulmonary embolism. Circulation. 2005 Sep 13;112(11):1573-9.
13. Luers C, Wachter R, Kleta S, Uhlir M, Koschack J, Scherer M, Binder L, Herrmann-Lingen C, Zapf A, Kulle B, Kochen MM, Pieske B. Natriuretic peptides in the detection of preclinical diastolic or systolic dysfunction. Clin Res Cardiol. 2010 Apr;99(4):217-26.
14. Wang QP, Cao XZ, Wang XD, Gu J, Wen LM, Mao LM, Shan PN, Tang AG. Utility of NT-proBNP for identifying LV failure in patients with acute exacerbation of chronic bronchitis. PLoS One. 2013;8(1):e52553.
15. Stokes NR, Dietz BW, Liang JJ. Cardiopulmonary laboratory biomarkers in the evaluation of acute dyspnea. Open Access Emerg Med. 2016 May 17;8:35-45.
16. Laborator Synevo. Referinţele specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2017. Ref Type: Catalog.
17. Semenov AG, Katrukha AG. Analytical Issues with Natriuretic Peptides – has this been Overly Simplified? EJIFCC. 2016 Aug 1;27(3):189-207.