Informaţii generale
Boala Fabry este o afecţiune genetică heterogenă cu transmitere autozomal recesivă X- linkată şi o incidenţă de aproximativ 1 la 50.000 bărbaţi. Este determinată de deficienţa unei enzime lizozomale, alfa-galactozidază (alfa-Gal A) şi se caracterizează prin depunerea progresivă a unor glicosfingolipide specifice (în special globotriaosylceramide -GL-3) în diferite ţesuturi şi organe, predominant în rinichi, miocard, vase sanguine, tegument, cornee şi SNC.
A fost descrisă pentru prima oară în 1898, de Fabry şi Anderson, însă defectul enzimatic a fost descifrat mai târziu de către Brady (1967) şi Klint (1970). GLA este singura genă cunoscută a fi asociată cu boala Fabry; aproximativ 100% dintre bărbaţii afectaţi prezintă o mutaţie GLA. Până în prezent au fost raportate peste 150 mutaţii ale genei.
Debutul şi severitatea simptomelor depind de activitatea enzimatică reziduală. Forma clasică de boală apare la persoanele de sex masculin cu activitatea galactozidazei <1% şi debutează clinic în copilărie şi adolescenţă cu acroparestezii, angiokeratoame multiple, hipohidroză sau anhidroză (reducerea sau absenţa transpiraţiei) şi opacităţi corneene caracteristice. Pacienţii dezvoltă progresiv o afectare renală ce va conduce la insuficienţa renală terminală, ce se manifestă tipic la vârsta adultă, urmată de o boală cardiovasculară şi/sau cerebrovasculară.
Bărbaţii cu activitate alfa-Gal A reziduală pot prezenta una din cele două variante de boală Fabry – renală sau cardiacă – ce debutează mai tardiv în comparaţie cu forma clasică.
Indivizii cu varianta renală dezvoltă de obicei boala în a treia decadă de viaţă cu manifestări specifice insuficienţei renale, dar pot prezenta şi alte simptome ale formei clasice de boală.
Persoanele cu varianta cardiacă sunt adesea asimptomatice până la vârsta de 40 ani când sunt descoperite cu afecţiuni cardiace cum ar fi cardiomiopatia, insuficienţa mitrală sau tulburările de conducere. Aceasta formă nu se asociază cu insuficienţa renală.
Variantele de boală Fabry pot rămâne nediagnosticate.
Femeile care prezintă o mutaţie la nivelul genei ce codifică galactozidaza sunt purtătoare ale defectului asociat cu boala Fabry si pot avea manifestări clinice ce variază de la forme asimptomatice la forme grave, deşi activitatea enzimatică se poate menţine în limite normale. Variaţia formelor clinice la femeile heterozigote este atribuită inactivării aleatoare a cromozomului X.
Corelaţia genotip-fenotip este complexă, aceeaşi mutaţie fiind responsabilă de forma clasică sau atipică, chiar în cadrul aceleaşi familii. Cele mai multe femei heterozigote provenite din familii în care bărbaţii prezintă fenotipul clasic au o evoluţie clinică mai blândă şi prognostic mai bun decât aceştia.
Tabloul clinic al bolii Fabry
Angiokeratomele sunt adesea unele dintre primele manifestări ale bolii Fabry şi apar ca grupuri de angiectazii punctiforme în straturile superficiale ale pielii. Leziunile pot fi plate sau uşor elevate şi nu dispar la presiune. Sunt localizate între ombilic şi genunchi, implică frecvent şoldurile, spatele, coapsele, fesele, penisul, scrotul şi tind să fie bilaterale, simetrice. Cu toate acestea, există o mare varietate în configuraţia, distribuţia şi densitatea acestor leziuni. Sunt de obicei implicate şi mucoasele (bucală, conjunctivală). Numărul şi dimensiunea acestor angiokeratoame creşte progresiv odată cu vârsta.
Leziunile cutanate sunt prezente la 66% dintre bărbaţi şi 36% din femei şi se corelează cu severitatea manifestărilor sistemice ale bolii.
Acroparesteziile, crize episodice de durere (senzaţie de arsură) intensă la nivelul extremităţilor distale, apar cel mai adesea în copilărie sau în perioada de adolescenţă timpurie şi semnalizează debutul clinic ale bolii. Sunt probabil rezultatul depunerii de globotriaosylceramide în vasele mici care vascularizează nervii periferici şi determină îngustarea lumenului vascular cu apariţia spasmelor şi chiar a infarctului.
Aceste crize au o durată variabilă de la minute la câteva zile şi sunt de obicei declanşate de efort fizic, oboseală, stresul emoţional sau schimbări bruşte de temperatura şi umiditate. Atacurile de dureri abdominale sau la nivelul flancurilor pot simula colica renală sau apendicita.
Crizele scad de obicei în frecvenţă şi severitate odată cu înaintarea în vârstă, dar cu toate acestea există unii pacienţi la care frecvenţa creşte, iar durerea poate fi atât de chinuitoare şi incapacitantă încât individul poate prezenta tendinţe suicidale.
O caracteristică a bolii Fabry este opacitatea corneană (depozite lipidice cu o dispoziţie radiară de la centru spre periferie), denumită cornea verticillata, ce poate fi observată doar cu ajutorul lămpii cu fantă şi se întâlneşte atât la bărbaţii afectaţi cât şi la femeile heterozygote.
Modificările lenticulare sunt prezente la aproximativ 30% dintre pacienţii de sex masculin şi includ depozite granulare în umoarea vitroasă şi depozite capsulare anterioare în cristalin ce formează cataracta Fabry.
Acest tip de modificări nu interferă cu acuitatea vizuală.
De asemenea poate să apară dilatarea anevrismala şi tortuoasă a vaselor conjuctivale şi retiniene, fiind observată mai frecvent la persoanele cu forme severe de boală.
Boala cardiovasculară şi/sau cerebrovasculară este prezentă la majoritatea bărbaţilor de vârstă mijlocie cu fenotipul clasic.
Insuficienţa mitrală poate fi prezentă în copilărie sau adolescenţă. Dilatarea ventriculului stâng, afectarea valvulara şi tulburările de conducere sunt constatări precoce în cadrul bolii. Pot să apară episoade intermitente de tahicardie supraventriculară. Hipertrofia ventriculară stângă, cauzată de depunerea lipidelor în miocard şi asociată adesea cu hipertrofia septului interventricular, determină manifestări similare cu cardiomiopatia hipertrofică, este progresivă şi apare mai devreme la bărbaţi decât la femei.
Manifestările cerebrovasculare rezultă în principal din implicarea multifocală a vaselor mici şi pot include tromboză, atacuri ischemice tranzitorii (AIT), ischemia arterei bazilare şi anevrism, convulsii, hemiplegie, hemianestezie, afazie, tulburări labirintice sau hemoragie cerebrală francă.
Acumularea progresivă de GL-3 în rinichi interferă cu funcţia renală şi determină apariţia azotemiei şi insuficienţei renale. În timpul copilăriei şi adolescenţei, în sedimentul urinar pot fi observate proteine, hematii, cilindrii şi lipide cu aspect caracteristic de “cruce malteză”. Deşi proteinuria poate fi depistată precoce, insuficienţa renală apare de obicei în decadele 3-5 de viaţă.
In plus, faţă de caracteristicile clinice majore descrise mai sus, femeile şi bărbaţii cu fenotipul clasic pot prezenta manifestări auditive, gastro-intestinale sau pulmonare.
Depunerea de GL-3 în vasele mici intestinale şi în ganglionii autonomi poate provoca diaree episodică, greaţă, vărsături, balonare, crampe şi dureri abdominale şi/sau malabsorbţie intestinală.
Au fost raportate de asemenea pierderea auzului de înaltă frecvenţă, tinitus şi ameţeli cauzate de afectarea nervului cranian VIII.
Depresia, anxietatea, oboseala severă precum şi alte manifestări psihosociale duc la înrăutăţirea calităţii vieţii persoanelor afectate.
Moartea survine ca urmare a complicaţiilor renale, cardiace şi/sau cerebrovasculare1;2;3.
Manifestările uşoare ale persoanelor heterozigote se caracterizează prin prezenţa opacităţilor corneene şi lenticulare specifice (cornea verticillata – 70-90%), acroparesteziilor (50-90%), angiokeratoamelor (10-50%), care sunt de obicei izolate şi rare, precum şi a hipohidrozei. In plus purtătorii pot avea dureri abdominale cronice şi diaree.
Odată cu înaintarea în vârstă, heteroziogoţii pot dezvolta hipertrofie ventriculară stângă uşoară până la moderată şi boli valvulare. Formele grave de boală includ hipertrofia ventriculară stângă semnificativă, cardiomegalie, ischemie miocardică şi infarct, aritmii cardiace, atacuri ischemice tranzitorii şi accidente vasculare cerebrale.
La analiza sedimentului urinar putem identifica hematii, leucocite, cilindri granulari şi hialini şi proteine.
Diagnosticul bolii Fabry
- La bărbaţi, metoda cea mai eficientă şi fiabilă de diagnosticare a bolii Fabry este demonstrarea deficitului de α-galactozidază A (α-Gal A) în plasmă, leucocite izolate şi/sau cultura de celule.
- La femei, măsurarea activităţii enzimatice este nesigură, deşi o activitate scăzută poate fi un indiciu de purtător al bolii1;3. Pentru confirmarea diagnosticului este necesară depistarea mutaţiilor genei GLA3.
Recomandări pentru determinarea alfa-galactozidazei – diagnosticul bolii Fabry la bărbaţi4.
Pregătire pacient – à jeun (pe nemâncate)4.
Specimen recoltat – sânge venos4.
Recipient de recoltare – vacutainer ce conţine EDTA ca anticoagulant4.
Volum necesar de probă – aproximativ 6 mL de sânge4.
Prelucrare necesară după recoltare – proba nu se centrifughează şi se menţine în condiţii ambientale3.
Cauze de respingere a probei – specimen coagulat sau intens hemolizat4.
Stabilitate probă – sângele este stabil 24 ore în condiţii ambientale4.
Metodă – fluorimetrică3. Se măsoară activitatea enzimei în leucocite. Astfel, se utilizează un substrat artificial 4-metilumbeliferil-alfa-D-galactopiranozid; enzima catalizează formarea de 4-metilumbeliferil ce este măsurat fluorimetric4.
Valori de referinţă -14-72.6 nmol/h/mg proteină.
Bibliografie
