Fenobarbital

Informaţii generale şi recomandări pentru testare

In practica medicală curentă este recunoscută din ce in ce mai mult importanţa determinării periodice a nivelului in sange al multora din medicamentele administrate, fie datorită potenţialului crescut de reacţii adverse, fie complianţei reduse a pacienţilor.

Monitorizarea terapeutică a unui medicament (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) are drept scop menţinerea concentraţiei acestuia in intervalul terapeutic, definit ca acel interval de valori ale nivelului in ser, plasmă sau sange integral in care medicamentul respectiv isi exercită efectele clinice cu reacţii adverse minime pentru majoritatea pacienţilor.

Conceptul de TDM se referă astfel la măsurarea concentraţiei medicamentelor pentru a optimiza si adapta tratamentul la nivel individual (terapie personalizată). Pentru realizarea acestei ţinte terapeutice este important să se cunoască pentru medicamentele administrate date legate de:

–farmacocinetică: studiază efectele medicamentului asupra organismului (relaţia doză-efect);

–farmacodinamică: studiază efectele organismului asupra medicamentelor (absorbţie, distribuţie etc); 

–farmacogenetică: studiază modelul genetic al metabolizării medicamentelor luand in considerare variaţiile individuale. 

Pentru a obţine rezultate pentru concentraţiile medicamentoase cu utilitate clinică este important ca proba să fie recoltată in asa numita „steady state” (stare de echilibru) in care rata de medicament ce pătrunde in organism este egală cu cea eliminată. Atunci cand o doză fixă de medicament este administrată la intervale de timp regulate, acesta se va acumula in organism in cursul fazei de absorbţie pană este atinsă starea de echilibru; perioada de timp necesară pentru a se ajunge la steady state depinde de  timpul de injumătăţire al medicamentului (T_1/2), adică timpul in care concentraţia medicamentului in sange se reduce la jumătate. La randul său T_1/2 depinde de rata de metabolizare si excreţie. In condiţiile unei distribuţii rapide si uniforme a medicamentului in organism (cinetică de ordinul I), precum si in absenţa unei doze de incărcare, este nevoie de un interval de timp echivalent cu cel puţin 5 T_1/2  pentru a obţine steady state (vezi fig. 20.3.1)^1;2;4. 

Fig 20.3.1 Obţinerea „steady state”

Acest proces poate fi rezumat astfel:

k                    k = constanta de dispariţie a lui D

D→E             D = concentraţia medicamentului  E = forma excretată a medicamentului

                      k = constanta de dispariţie a lui D

T_1/2 = 0.693/k

Asa cum reiese din ecuaţie, T_1/2 este o constantă  si nu depinde de concentraţia medicamentului. Daca T_1/2 este cunoscut se poate calcula modul de impărţire a dozelor si intervalul de timp la care trebuie administrate pentru a se atinge nivelul terapeutic.

Totusi, unele medicamente sunt metabolizate printr-un alt tip de cinetică decat cea de ordinul I, suferind mai intai o metabolizare in ficat, urmată de o distribuţe multicompartimentală in organism (medicamentul are o anumită rată de distribuţie plasmatică  si o rată diferită de distribuţie tisulară). In aceste cazuri timpul necesar pentru a atinge steady state poate să fie diferit de echivalentul a 5 T_1/2 .

Cu excepţia urgenţelor medicale, in cazurile in care se modifică dozele administrate si se adaugă sau se scot medicamente asociate, se va astepta obţinerea unei noi stări de echilibru inainte de recoltarea probei pentru monitorizarea terapeutică. Intr-un mod similar, se va astepta aceeasi perioadă de timp pană cand un medicament aflat in steady state se va elimina din organism la intreruperea administrării².

Odată atinsă starea de echilibru probele de sange pot fi recoltate in două momente diferite:

– in momentul nivelului maxim (peak samples): la 2-3 ore după administrarea unei doze orale, la 30-60 minute după o doza administrată intravenos, la 2-4 ore dupa o doză administrată intramuscular sau la 1-1 si ½ ore după o doza administrată intranazal;

– in momentul nivelului minim (trough samples): imediat inaintea administrării următoarei doze; acest moment este recomandat in majoritatea cazurilor.

Monitorizarea terapeutică a medicamentelor este indicată in special in următoarele situaţii:

Clasele de medicamente pentru care se recomandă in mod special TDM sunt următoarele:

• glicozide cardiace: digoxin, digitoxin;
• antiaritmice:  amiodarona, flecainida, procainamida, chinidina;
• antiastmatice: teofilina;
• antibiotice: aminoglicozide, vancomicina;
• antivirale: medicamentele pentru infecţia HIV, ganciclovir;
• anticonvulsivante: fenobarbital, carbamazepin, fenitoin, acid valproic, gabapentin, primidona, lamotrigin;
• medicamente psihotrope: litiu, antidepresive triciclice, neuroleptice;
• imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, acid micofenolic, azatioprina;
• citostatice: methotrexat^1;2.

In tabelul de mai jos sunt precizate pentru anumite medicamente T_1/2, intervalul de timp necesar pentru a se ajunge la steady state, tipul de probă pentru TDM si stabilitatea acesteia, intervalul terapeutic^1;4:

ECLIA = metoda imunochimică cu detecţie prin chemiluminiscenţă

HPLC = cromatografie de lichide sub inaltă presiune

LC-MS/MS = cromatografie de lichide cuplată cu spectrometrie de masă

FPIA = fluorescent polarization immunoassay (metoda imunochimică cu detecţie prin fluorescenţă polarizată)

CEDIA = cloned enzyme donor immunoassay (metoda imunoenzimatică care utilizează tehnologia ADN-ului recombinant)

ISE = ion selective electrode (metoda potentiometrică)

Anticonvulsivante

Sunt medicamente utile in tratamentul epilepsiei, in special pentru crizele grand mal, petit mal, psihomotorii, precum si in unele afecţiuni cum ar fi tic douloureux (nevralgia de trigemen). Desi mecanismul de acţiune al acestor medicamente nu a fost elucidat, se pare că toate, posibil cu excepţia fenobarbitalului, blochează influxul de sodiu in neuronii a căror membrană este afectată. In plus, unele medicamente si in special fenitoinul blochează de asemenea influxul secundar de calciu in aceste celule. Fenobarbitalul si, posibil, fenitoinul stabilizează membrana neuronilor afectaţi.

Multe din anticonvulsivante exercită efect asupra convulsiilor grand mal, insă sunt ineficace asupra celor de tip petit mal. Doar etosuximidul si acidul valproic au un efect terpeutic in aceste condiţii.

In concluzie, desi mecanismul de acţiune al anticonvulsivantelor pare să fie similar, acestea diferă in ceea ce priveste specificitatea².

Fenobarbital

Este un medicament cu acţiune deprimantă asupra sistemului nervos central care s-a dovedit a fi eficace in controlul convulsiilor generalizate si parţiale. Se administrează frecvent in asociere cu fenitoinul sau cu acidul valproic.

Dozele zilnice de fenobarbital variază intre 60 mg si 300 mg la adult si intre 3 si 6 mg/kg corp la copil. Absorbţia sa este lenta, dar completa cu o biodisponibilitate ce se apropie de 100%. Se leagă intr-un procent de ~50% de proteinele plasmatice si are un volum de distribuţie de 0.5 L/kg; timpul mediu de injumătăţire este de 96 ore, fără metaboliţi activi cunoscuţi. Sedarea apare frecvent la concentraţii terapeutice ale fenobarbitalului in primele 2-3 săptămani de tratament, dar acest efect dispare in timp.

Toxicitatea indusă de supradozare se caracterizează prin depresie SNC, inclusiv a centrilor respiratori. La concentraţii serice >40 mg/L apar simptome usoare precum ataxie, nistagmus, astenie, pierderea atenţiei; simptomele devin severe la nivele >60 mg/L; toxicitatea poate fi letală la valori >100 mg/L.

Nu este cunoscută nici o interacţiune medicamentoasă care să afecteze semnificativ farmacocinetică fenobarbitalul; in schimb acesta perturbă farmacocinetica altor medicamente datorită inducerii sintezei enzimelor asociate citocromului hepatic P450³.

Bibliografie