Informatii generale
Se estimeaza ca reactiile adverse la medicamente (efecte nedorite, neintentionate ce apar la doze uzual administrate) afecteaza 10-20% dintre pacientii spitalizati si pana la 25% din pacientii ambulatori.
Desi au fost propuse diverse clasificari este utila in practica impartirea reactiilor adverse in doua subtipuri:
-reactii de tip A: predictibile ca urmare a proprietatilor farmacologice;
-reactii de tip B: nepredictibile, restrictionate la un grup “vulnerabil” de persoane.
Clasificarea mentionata face o distinctie intre reactiile care apar la majoritatea subiectilor normali ce primesc doze suficiente de tratament sau pe o perioada indelungata si cele care apar doar la un subset din pacientii tratati, acestea din urma fiind denumite reactii de hipersensibilitate.
Reactiile de hipersensibilitate, ce includ simptome si/sau semne reproductibile induse de un medicament admnistrat in doze tolerate de subiectii sanatosi, pot avea la baza doua tipuri de mecanisme:
-imun (alergic);
-non-imun (non-alergic): reprezentat de intoleranta (manifestarea toxicitatii predictibile a unuia sau mai multor medicamente la doze mici sau chiar subterapeutice ca urmare a unui metabolism alterat al medicamentelor sau a unei hiperacuitati a organului-tinta) si de idiosincrazie (sensibilitatea exagerata fata de unul sau mai multe medicamente ce reflecta o interactiune complexa de factori metabolici si constitutionali)1.
Reactiile alergice sunt responsabile de 1/6 pana la 1/3 din efectele secundare nedorite ale medicamentelor si pot avea uneori consecinte severe sau chiar letale4.
Conform recomandarilor World Allergy Organization reactiile alergice pot fi de tip imediat sau intarziat in functie de debutul manifestarilor clinice si de mecanismul imunologic subiacent (mediate prin anticorpi IgE si respectiv non-IgE mediate)1.
Problema consta in faptul ca alergiile medicamentoase nu evolueaza intotdeauna cu simptome “tipic alergice” (de ex. urticarie, angioedem, anafilaxie). Adesea pot imita diferite tablouri clinice care pun in dificultate medicul clinician. Astfel, afectiunile induse de medicamente pot mima practic orice boala: hepatita, nefrita, pneumopatie interstitiala, diverse manifestari cutanate, vasculite ce pot afecta orice organ (inclusiv sistemul nervos central si periferic), sindrom Goodpasture si citopenii. Datorita acestei diversitati nu rareori se omite cauza reala (mecanismul imunologic) si implicit terapia adecvata4.
Acest polimorfism clinic este explicat de faptul ca medicamentele cu potential alergenic pot induce intregul spectru de reactii imunopatologice. De exemplu, in cazul reactiilor alergice la peniciline sindroamele clinice sunt clasificate in functie de mecanismul imunologic efector predominant (vezi tabelul 17.5.2.1).
Reactiile mediate IgE, cum ar fi anafilaxia acuta sau urticaria, se pot manifesta la inceputul sau mai taziu in cursul tratamentului si pot persista saptamani sau luni dupa intreruperea medicamentului. Reactiile citolotice de tip II sunt in general limitate la medicamente care functioneaza ca haptene, cum ar fi penicilinele. Complexele imune specifice medicamentului se formeaza datorita unei terapii indelungate in doze mari si pot genera boala serului, febra medicamentoasa, diferite forme de vasculita cutanata. Poate sa apara si o dermatita de contact ca rezultat al aplicarii topice a medicamentelor, desi penicilinele nu mai sunt de mult disponibile in aceasta forma.
Eruptiile morbiliforme sunt foarte probabil de etiologie imuna datorita frecventei cu care acestea apar in cazul administrarii medicamentelor sensibilizante. Desi mecanismul ramane obscur, cele mai multe date indica implicarea limfocitelor T. Sindroamele de dermatita exfoliativa severa cum ar fi sindromul Steven Johnson si necroliza epidermica toxica sunt adesea asociate cu terapia medicamentoasa si se presupune ca sunt mediate imun.
Clasificarea lui Gell si Coombs a hipersensibilitatii medicamentoase a fost stabilita inainte ca analiza detaliata a subseturilor de limfocite T si a functiilor acestora sa fie disponibila. Intre timp cercetarile imunologice au aratat ca toate cele 3 reactii mediate de anticopi necesita de asemenea implicarea limfocitelor T helper.
| Clasificarea Gell Coombs | Mecanism | Reactii adverse la penciline |
| I | Anafilactic (mediat IgE) | Anafilaxie acuta |
| Urticarie | ||
| II | Citoliza prin activarea complementului mediata IgG/IgM | Anemie hemolica |
| Trombocitopenie | ||
| III | Formarea de complexe imune | Boala serului |
| Febra medicamentoasa | ||
| Unele eruptii cutanate + vasculita | ||
| IV | De tip intarziat – mediat celular | Dermatita de contact |
| Eruptii morbiliforme | ||
| Nefrita intersititiala | ||
| Sindrom Stevens Johnson/ necroliza epidermica toxica | ||
| Hepatita |
Tabel 17.5.2.1 Reactiile imunopatologice induse de peniciline
Mai mult, limfocitele T pot orchestra diverse forme de inflamatie. Astfel, imunopatologia mediata de celulele T a fost subclasificata ulterior in patru tipuri de reactie:
Tipul IVa
Include reactii imune mediate de limfocitele Th1: Th1 activeaza macrofagele prin secretia unei cantitati mari de interferon-γ, promoveaza productia izotipurilor de anticorpi fixatori de complement ce sunt implicati in reactiile de tip II si III (IgG1, IgG2) si co-stimuleaza raspunsurile proinflamatorii (TNF, IL-12), precum si pe cele ale limfocitelor CD8+. Celulele T favorizeaza aceste reactii prin sinteza de citokine (IFNγ, TNFα, IL-18 etc.).
Tipul IVa este implicat in reactia la tuberculina, precum si in formarea granuloamelor din sarcoidoza. Activarea celulelor CD8+ de catre Th1 explica asocierea obisnuita a reactiilor de tip IVa cu cele de tip IVc (de exemplu, in cazul dermatitei de contact).
Tipul IVb
Se caracterizeaza printr-un raspuns imun mediat de limfocitelele Th2; acestea secreta citokinele IL-4, IL-13 si IL-5 care promoveaza sinteza de IgE si de IgG4 de catre limfocitele B, inactiveaza macrofagele si raspunsurile mastocitelor si eozinofilelor. IL-5 produsa de Th2 conduce la inflamatia eozinofilica caracteristica multor reactii de hipersensibilitate la medicamente. In plus, exista o legatura cu reactiile de tip I deoarece Th2 stimuleaza productia de IgE prin intermediul IL-4/IL-13. Astfel, reactiile de tip IV ar putea fi implicate in procesele inflamatorii alergice tardive (IgE-dependente) ale bronhiilor si mucoasei nazale (astm si rinita). Alte exemple ce au la baza reactii IVb : infestarile cu nematode, exantemele maculopapulare bogate in eozinofile precum si alte afectiuni dependente de celulele T si asociate cu hipereozinofilie.
Tipul IVc
Limfocitele T pot actiona ca celule efectoare citotoxice: migreaza in tesuturi si pot distruge celule ca hepatocitele sau keratinocitele prin intermediului perforinei/granzimei B si a ligandului Fas. Astfel de reactii se produc in majoritatea cazurilor de hipersensibilitate de tip intarziat indusa de medicamente impreuna cu celelalte reactii de tip IV care implica recrutarea si activarea monocitelor, eozinofilelor sau polimorfonuclearelor. Limfocitele T citotoxice detin un rol important in afectiunile maculopapulare si buloase la fel ca si in inflamatiile neutrofilice (pustuloza exantematoasa acuta generalizata AGEP) si dermatita de contact. Fenomenele de tip IVc par sa fie proeminente in reactiile cutanate buloase din sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica, in care celulele T CD8+ distrug keratinocitele, precum si in hepatita sau nefrita induse de medicamente.
Tipul IVd
Mult timp a fost trecuta cu vederea posibilitatea ca celulele T sa fie implicate in inflamatia neutrofilica. Un exemplu tipic il constituie inflamatia neutrofilica aseptica (sterila) din cadrul pustulozei exantematoase acute generalizate AGEP. In aceasta afectiune indusa de medicamente, celulele T producatoare de CXCL8 (interlekina-8) si GM-CSF (factorul de stimulare a coloniilor de granulocite si monocite) recruteaza neutrofilele si le impiedica procesul de apoptoza. Pe langa AGEP, reactiile de tip IVc mai sunt intalnite in boala Behçet si psoriazisul pustulos1.
Reactiile de tip intarziat debuteaza adesea in a 8-10-a zi de tratament, dupa > 6 ore de la administrarea medicamentului incriminat si sunt reprezentate in mod obisnuit, dar nu exclusiv, de manifestari cutanate (exanteme)5.
Probleme de diagnostic
In cazul tablourilor clinice “atipice” se va avea in vedere intotdeauna un efect secundar imunologic (alergic) si apoi se va incerca identificarea substantei respective. Acest lucru poate fi dificil deoarece nu exista un “standard de aur” pentru o alergie medicamentoasa. Diagnosticul se bazeaza adesea pe combinarea mai multor rezultate obtinute cu diverse instrumente (vezi tabelul 17.5.2.2). Interpretarea acestor informatii este complexa si necesita experienta. De aceea s-a dorit un test care faciliteaza diagnosticul prin furnizarea de informatii sigure.
| Diagnostic | Avantaje | Dezavantaje |
| Anamneza | Poate furniza indicii importante | Imprecisa in cazul mai multor substante implicate (polipragmazie) |
| Tablou clinic | Poate fi tipic | Reactii pseudoalergice, tablou clinic nespecific |
| Markeri nespecifici de activare (hemoleucograma, complement, complexe imune circulante,teste hepatice) | Pot furniza unele indicii (eozinofilie, complexe imune circulante, complement patologic)Utili in diagnosticul diferential | Informatii nespecifice |
| Test cutanat | Un rezultat pozitiv poate indica sensibilizare | Nestandardizat pentru unele substante; efecte toxice; interpretare dificila;alergie la metaboliti |
| Determinarea anticorpilor | Specificitate buna pentru IgE | Sensibilitate scazuta; alergiile de tip II,III si IV nu sunt evidentiate |
| Examinari histologice | Pot evidentia modificari tipice, mai ales in combinatie cu histochimia(infiltrate cu celule T, eozinofile) | Metoda invaziva; rezultate adesea nespecifice |
| Teste celulare in vitro | Evidentiaza eliberarea de citokine; indicate pentru alergia imediata | Putin indicate pentru alergiile de tip II, III si IV |
| Test de provocare | Un rezultat pozitiv = alergie | Periculos, sensibilitate mica |
Tabel 17.5.2.2 Diagnosticul alergiilor medicamentoase
Principiul LTT
Testul de transformare limfoblastica (LTT) este disponibil din 1962 in mai multe variante, fiind folosit pentru diverse substante. Intr-o prima etapa, din sangele venos al pacientului se izoleaza celule mononucleare prin gradient Ficoll care sunt apoi transferate intr-un mediu de cultura timp de 5 zile. Se masoara proliferarea acestor celule dupa incubare cu alergenul (medicament) comparativ cu proliferarea spontana (fara alergen).
Controlul pozitiv este reprezentat de o proteina-antigen obisnuita (de exemplu, toxoidul titanic, un antigen de memorie). Gradul de activare celulara este masurat cu ajutorul indexului de stimulare SI. In functie de autor, valorile mai mari de 1.5 – 4 sunt considerate pozitive.
Sensibilitatea si specificitatea LTT sunt diferite. In cazul indicatiei corecte (printr-o anamneza corecta valoarea predictiva pozitiva poate fi crescuta), efectuarii si interpretarii intr-un centru specializat, sensibilitatea/specificitatea ajung la 78% sau 85%.
Limfocitele T detin o pozitie cheie in alergii deoarece sunt responsabile de sensibilizare. Acestea recunosc alergenul si se diferentiaza in celule de memorie si celule T activate. Din aceasta perspectiva, toate tipurile de alergii (dupa Coombs si Gell) sunt T-mediate. Celulele T activate induc raspunsul imun alergic prin eliberarea citokinelor corespunzatoare, care activeaza diverse celule efectoare responsabile de tabloul clinic (mastocite, neutrofile, bazofile, eozinofile, plasmocite).
Testul LTT a fost controversat multa vreme deoarece se credea ca numai metabolitii medicamentelor ar fi imunogeni, iar acestia nu pot aparea in cultura de limfocite. Doua rezultate au infirmat aceasta ipoteza si au dus la “renasterea” LTT: au putut fi clonate celule T medicament-specifice, ceea ce a aratat ca celulele T recunosc medicamentul cu receptorul antigen-specific; s-a constatat ca si medicamentele nemetabolizate sunt recunoscute de celulele T intr-un mod direct. Scepticismul de la inceput s-a datorat si faptului ca legatura de cauzalitate intre proliferarea celulelor T din LTT si tabloul clinic era recunoscuta doar in dermatita de contact. Apoi a fost demonstrat rolul limfocitelor T locale si in procesul lezional tisular, de exemplu in pustuloza acuta generalizata.
Valoarea LTT
Majoritatea instrumentelor din tabelul 17.5.2.2 incearca sa evidentieze sensibilizarea indirect, prin mecanismele efectoare. In diferite exanteme celulele efectoare sunt limfocitele T, asa ca acest lucru este posibil si prin teste cutanate.Totusi in cazul in care nu se obtine activarea celulelor efectoare prin aceste metode este nevoie de un test care sa demonstreze in mod direct sensibilizarea celulelor T specifice.
LTT indeplineste aceste conditii. Alte avantaje ale LTT sunt faptul ca este putin invaziv pentru pacient si comparativ cu testul epicutan (“patch test”) este mai relevant. Pot fi testate diverse medicamente (daca substanta pura este disponibila) si in unele cazuri pot fi facute examinari fiziopatologice (clonare de celule T, determinari de citokine).
Testul LTT a fost acreditat conform ISO 15189 in Germania de catre DACH (Deutsche Akkreditierungsstelle Chemie GmbH).
In cazul reactiilor adverse la medicamente momentul optim de efectuare a testului este situat in intervalul 2 saptamani – 3 luni de la episod. Rezultate pozitive la LTT pot fi obtinute in unele cazuri si dupa ani de zile.
Relatia dintre pozitivitatea rezultatelor la LTT si tabloul clinic indus de medicamente
(dupa Picher WJ et al Allergy 2004: 59: 809-820)
LTT este frecvent pozitiv (>50%) in:
-exantemul maculo-papulos generalizat;
-exantemul bulos;
-pustuloza exantematoasa acuta generalizata;
– sindromul de hipersensibilitate la medicamente cu eozinofilie si simptome sistemice;
-anafilaxie severa.
LTT este ocazional pozitiv in:
-hepatita (in functie de tipul medicamentului);
-nefrita (in functie de tipul medicamentului);
-urticarie;
-angioedem;
-pneumonita interstitiala;
-pancreatita.
LTT este rareori pozitiv (<10%) in:
-necroliza epidermica toxica;
-vasculita;
-exantemul macular (fara infiltratie cu celule T);
-sindromul Guillain-Barré;
-discrazii sangvine;
-anemia hemolitica;
-eruptia medicamentoasa fixa5.
Rezultate pozitive ale testului de transformare limfoblastica se obtin, cel mai adesea, in cazul urmatoarelor medicamente:
• peniciline si alte beta-lactamine;
• sulfonamide;
• carbamazepin si fenitoin.
Un numar mai mic de rezultate pozitive sau numai in cazuri izolate este asociat cu: inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice, anestezice locale, AINS, nitrofurantoin, chinidina, nistatin2.
Dezavantaje ale LTT:
– probleme tehnice;
– testul nu este standardizat pentru orice medicament si necesita experienta (de exemplu, prepararea si obtinerea unei cantitati optime a substantei de testat sunt decisive pentru rezultat);
– numarul mare de alergeni face imposibil ca pentru fiecare medicament sa existe suficiente controale de testat (de exemplu, indivizi sanatosi expusi);
– sensibilitatea si specificitatea LTT nu pot fi controlate in mod sistematic prin teste de provocare, din motive etice. Deci un test negativ nu exclude o sensibilizare, asa cum sunt posibile si rezultate fals pozitive, mai ales daca substanta pura nu este disponibila.
– o alergie prin metaboliti ai medicamentelor, care nu apar in cultura celulara la incubare, nu este evidentiata prin LTT;
– probleme de interpretare: stabilirea valorii cut-off este adesea dificila;
– legatura cauzala dintre LTT si simptomatologie nu este automata.
Aceste dificultati arata ca LTT se sustrage automatizarii si este interpretabil doar cu multa experienta. Inca nu este un test “ideal” (general standardizat, simplu, automatizat, cu sensibilitate si specificitate inalta), dar in acest moment reprezinta instrumentul cel mai bun in domeniul dificil al alergiei la medicamente. Interpretarea sa este facilitata de o anamneza riguroasa4.
Specimen recoltat – sange venos3.
Recipient de recoltare – vacutainer cu heparinat de litiu; vacutainer fara anticoagulant cu gel activator3.
Volum proba – 20 mL sange heparinat si 5 mL ser3.
Stabilitate proba – sangele trebuie sa ajunga in maxim 24 ore la laboratorul la care se efectueaza testul si in aceasta perioada se pastreaza la temperatura camerei; este contraindicata refrigerarea probei3.
Cauze de respingere a probei – specimene care au depasit intervalul de stabilitate, probe refrigerate sau congelate3.
Metoda – incorporarea unui nucleozid radioactiv (timidina) in ADN-ul celular.
In laborator sunt disponibile urmatoarele medicamente standard:
Antibiotice Analgezice/antireumatice
– penicilina V – acid acetilsalicilic (aspirina)
– penicilina G – diclofenac
– amoxicilina – ibuprofen
– ampicilina – paracetamol
– amoxicilina + acid clavulanic – indometacin
– trimetoprim + sulfometoxazol – metamizol
– doxiciclina – tramadol
– claritromicina
Antihipertensive
– clindamicina – metoprolol
– ciprofloxacin – captopril
– roxitromicina – enalapril
– ceftriaxon – ramipril
– metronidazol – candesartan (atacand)
Anestezice locale Altele
– mepivacain (meaverin) – allopurinol
– articain (ultracain) – buscopan
– lidocain (xilocain) – carbamazepin
– prilocain (xilonest) – omeprazol
– ubistesin – prednisolon
– simvastatin
– torasemid
La acestea se adauga posibilitatea de a trimite o tableta sau o fiola dint-un medicament pentru a fi testat3.
Interpretarea rezultatelor
1. Rezultat negativ
SI < 2 = nu exista sensibilizare de tip IV fata de preparatele testate.
2. Rezultat pozitiv
SI cuprins intre 2 si 3: rezultat inalt sugestiv pentru o reactie pozitiva;
SI>3: rezultat net pozitiv.
3. Rezultat neconcludent
Apare in situatia in care nu s-au obtinut criteriile de validare fie a controlului pozitiv (lipsa de activare policlonala a limfocitelor), fie a controlului negativ (proliferare spontana crescuta). In conditiile in care recoltarea si transportul probei s-au efectuat in conditii adecvate, lipsa de validare a testului se poate datora:
– tratamentului prelungit cu imunosupresoare;
– proliferarii spontane crescute ca urmare a unei hiperactivitati a sistemului imun3.
Limite si interferente
Un rezultat pozitiv evidentiaza prezenta unui numar crescut de celule T cu memorie alergen-specifice, indicand sensibilizarea limfocitelor si predispozitia catre reactiile alergice, fara ca aceasta sa conduca in mod necesar la manifestari clinice. Sunt posibile si rezultate fals-pozitive mai ales in situatia in care nu sunt disponibile substante de testat pure.
Pe de alta parte, un rezultat negativ nu exclude reactia la un medicament. Aceasta poate avea urmatoarele explicatii:
-reactia adeversa nu este mediata imunogic;
-testul a fost efectuat intr-un moment nepotrivit (prea devreme dupa administrarea corticosteroizilor sau dupa un interval prea mare de la contactul cu alergenul);
-metabolitii medicamentului sunt de fapt responsabili de reactia alergica;
-medicamentul incriminat impiedica incorporarea timidinei in celule prin efectul sau farmacologic;
-3H-timidina este degradata enzimatic mai puternic in probele de testat decat in controale datorita enzimelor adaugate;
-exista un numar redus de limfocite cu memorie sensibilizate specific2.
Bibliografie
1. Gülfem Çelik, Werner J Pichler, N Franklin Adkinson Jr. Drug Allergy. In Middleton’s Allergy, Seventh Edition., Mosby Elsevier, 2009, 1205-1219.
2. Harald Renz et al. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI) unter Beteiligung des Arztverbandes Deutscher Allergologen (ÄDA), der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA) und der Deutschen Dermatologische Gesellschaft (DDG). In Allergo J 2010; 19:110-128.
3. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type: Catalog.
4. Ulrich Weber-Mani, Werner J. Pichler. Der Lymphozytentransformations-test (LTT) in der Diagnostik von Medikamentenallergien. In Scweiz Med Forum, nr.15, April 2003.
5. Werner J Pichler, Bernard Thong. GLORIA MODULE 11: Drug Allergy (Part 2). Clinical Management of Drug Allergy. XXI Wold Allergy Congress, December 2009. Reference Type: Internet Communication.
